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パーキンソン病 In Vitro 評価系

パーキンソン病 In Vitro 評価系

Parkinson’s disease (PD) is a slowly progressive neurodegenerative disease clinically characterized by progressive motor impairment in affected people. Synaptic and axonal degeneration is followed by loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra leads to reduced levels of dopamine in the nigrostriatal circuitry. Besides dopaminergic cell loss, intracellular formation of Lewy bodies, consisting predominantly of aggregated alpha-synuclein, has been suggested to be crucial in the pathogenesis of this disease.

PD is a complex, multifactorial disease in which different factors concur to the pathogenic process. In vitro models (established cell lines, primary cell cultures or lesion models) offer the advantage of a controlled environment favorable for exploring single pathogenic mechanisms and the genes/proteins involved.

On the cellular level, research in PD focuses on:

  • Neurotoxicity (MPP+, 6-OHDA, BSO,…)
  • Excitotoxicity (NMDA, glutamate,…)
  • Mitochondrial dysfunction
  • Defects in protein degradation

QPS Austria offers several cellular solutions to model PD pathology in vitro:

The degeneration of midbrain dopaminergic neurons is the hallmark of the pathology of Parkinsons Disease (PD). Dopaminergic neurons represent less than 1% of the total number of neurons in the brain, though regulating such important brain functions as motor control, motivation, and working memory. Primary cultures constitute one of the most relevant models to investigate properties and characteristics of dopaminergic neurons.

QPS Austria provides primary dopaminergic TH (tyrosine hydroxylase) positive neurons from the ventral mesencephalon of rats. These cultures can be submitted to various stress agents that mimic PD pathology (MPP+, 6-OHDA) and to neuroprotective compounds in order to stop or slow down neuronal degeneration. A software supported automatic quantification method allows the determination of the following end points such as TH cell numbers, neurite outgrowth or apoptosis. A controlled regeneration or the prevention of degeneration of dopaminergic neurons are promising therapeutic approaches.

Number of TH positive Neurons

Figure: Effects of a developmental Compound X on the number of primary rat TH neurons from the ventral mesencephalon.

PD involves the degeneration of nigrostriatal dopaminergic (DA) neurons. This pathology can be modeled in experimental animals by the administration of MPTP (1-metyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine), a neurotoxin which is converted in the brain into MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium) by the enzyme MAO-B a toxin which selectively destroys DA neurons and causes anatomical, behavioral, and biochemical changes similar to those seen in Parkinson’s disease.

In vitro Parkinsonism can be modeled by the administration of MPP+ to different cell culture systems. QPS Austria provides several cell culture models for MPP+ induced Parkinsonism, as primary cortical neurons (Figure), primary rat TH neurons, SH-SY5Y and many more.

MPP

Figure: Effects of known compounds as Trolox and MK-801 (left) and Compound X (right) on MPP+ induced toxicity in primary rat cortex neurons.

Primary fibroblasts available from patients clinically affected by:

  • Parkinson Disease (PD)
  • Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON)
  • Friedreich Ataxia (FRDA)

Skin fibroblasts present a system with defined mutations and the cumulative cellular damage of the patients and can thus serve as additional model to other cell systems as primary neurons or neuroblastoma cell lines.

To mimic disease related lesions of Parkinson‘s Disease, BSO (DL-buthionine-SR-sulfoximine) is applied for 48h to induce a toxic insult in PD cells. Cells are treated with or without Idebenone and cell viability is determined by MTT assay. Other possible toxic insults are available as MPP+, H2O2, Abeta1-42, 6-OHDA. Evaluation assays may range from cell viability to apoptosis assays or Mitochondrial related assays (activity, distribution, shape, membrane depolarization,…).

BSO Induced Toxicity

Figure: Effects of Idebenone on BSO induced neurotoxicity in human PD Fibroblasts.

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In Vitro
サービス

QPS Neuropharmacology は、遺伝子改変および非遺伝子改変の細胞株、グリア細胞、初代ニワトリ、ラットの末梢神経系および中枢神経系ニューロン(異なる発生段階)や器官型脳スライスなどを含む、数々の標準化細胞培養システムを使った in vitro 研究サービスを提供しています。 ご要望に応じて、新しい評価系の開発・バリデーションも行います。
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In Vivo
サービス

中枢神経系の創薬における CRO トップリーダーとして、QPS Neuropharmacology は遺伝子改変動物を使ったサービスを提供しています。 当社は、遺伝子改変疾患モデルの生成、特性化、維持、およびそれらモデルの薬品試験プロジェクトへの適用において、20 年以上の豊富な経験を有しています。
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Ex Vivo
サービス

QPS Neuropharmacology は、神経変性疾患や希少疾病の分野におけるエキスパートです。 当社は、潜在的な治療法の新しいアプローチを試験して評価するための最先端の研究環境を提供しております。
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バイオバンク

QPS Neuropharmacology の in vivo 評価系は十分に特性化され有効性が認められているため、中枢神経系の創薬を次のレベルに押し上げる上で有用なツールとなります。 当社の in vivo 評価系に由来する様々な検体を含む当社のバイオバンクのサンプル資料を使い、お客様の研究を喜んでお手伝いさせていただきます。脳細胞、脳脊髄液および血漿サンプルなど、様々な年齢層の遺伝子改変動物および非遺伝子改変動物の細胞をご利用いただけます。
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バイオマーカー

QPS Neuropharmacology は、遺伝子改変疾患モデルの生成、特性化、維持、およびそれらモデルの薬品試験プロジェクトへの適用において、20 年以上の豊富な経験を有しています。
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組織学サービス

QPS Neuropharmacology は、組織サンプルの採取から、実験手順および実験結果すべてを含む研究レポートの納品に至るまで、様々な組織学サービスを提供しております。 当社のアプローチは、お客様特有のニーズに合わせてどのようなサービスもカスタマイズできる、一連の手順構築ブロックに基づいています。 当社のワークフローにおいて、どこでも開始点または終了点として選んでいただくことができます。
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バイオマーカー

QPS Neuropharmacology は、様々な疾病の解析に対応する幅広い範囲の分子生物学的解析方法を提供しております。 ユニットは QPS Neuropharmacology で行われる in vitro および in vivo 研究に対応していますが、外部の前臨床試験や臨床試験からの通常のサンプル解析も同じ手法で行われています。in vitro および in vivo の前臨床サンプル、および臨床サンプルにおいて同じ解析方法を用いることにより、研究プロジェクトのトランスレーション的価値が高まります。
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